Nature.com сайтына киргениңиз үчүн рахмат. Сиз колдонуп жаткан браузердин версиясында CSS колдоосу чектелүү. Эң жакшы натыйжаларга жетүү үчүн, браузериңиздин жаңы версиясын колдонууну сунуштайбыз (же Internet Explorerде Шайкештик режимин өчүрүп коюңуз). Ошол эле учурда, үзгүлтүксүз колдоону камсыз кылуу үчүн, биз сайтты стилдештирбестен же JavaScriptсиз көрсөтүп жатабыз.
Эссенциалдык треморду (ЭТ) эрте диагноздоо, айрыкча, дени сак контролдук топ (ГК) жана Паркинсон оорусунан (ПО) айырмаланганда, кыйын болушу мүмкүн. Жакында эле, ичеги микробиотасын жана анын метаболиттерин аныктоо үчүн заң үлгүлөрүн талдоо нейродегенеративдик оорулардын жаңы биомаркерлерин ачуу үчүн жаңы ыкмаларды сунуштады. Ичеги флорасынын негизги метаболити катары кыска чынжырлуу май кислоталары (КЧК) ПОдо заңда азаят. Бирок, фекалдык СККК ЭТде эч качан изилденген эмес. Биз ЭТдеги СКККнын фекалдык деңгээлин изилдөөнү, алардын клиникалык симптомдор жана ичеги микробиотасы менен болгон байланышын баалоону жана алардын диагностикалык мүмкүнчүлүктөрүн аныктоону максат кылдык. Фекалдык СККК жана ичеги микробиотасы 37 ЭТде, 37 жаңы ПОдо жана 35 ГКда өлчөнгөн. Ич катуу, вегетативдик дисфункция жана тремордун оордугу шкалаларды колдонуу менен бааланган. Пропионаттын, бутираттын жана изобутираттын фекалдык деңгээли ЭТде ГКга караганда төмөн болгон. Пропиондук, майлуу жана изомайлуу кислоталардын айкалышы ETди HCден AUC 0,751 (95% CI: 0,634–0,867) менен айырмалаган. Фекалдык изовалериан кислотасы жана изомайлуу кислотанын деңгээли ETде PDге караганда төмөн болгон. Изовалериан кислотасы жана изомайлуу кислота ET менен PDди AUC 0,743 (95% CI: 0,629–0,857) менен айырмалайт. Фекалдык пропионат ич катуу жана вегетативдик дисфункция менен тескери байланыштуу. Изобалериан кислотасы жана изомайлуу кислота тремордун оордугуна тескери байланыштуу. Фекалдык SCFAнын курамынын төмөндөшү ETдеги Faecalibacterium жана Streptobacteriumдун көптүгүнүн азайышы менен байланыштуу болгон. Ошентип, заңдагы SCFAнын курамы ETде азаят жана клиникалык көрүнүштүн оордугу жана ичеги микробиотасынын өзгөрүшү менен байланыштуу. Заңдагы пропион кислотасы, май кислотасы, изомай кислотасы жана изовалериан кислотасы ЭТ үчүн потенциалдуу диагностикалык жана дифференциалдык диагностикалык биомаркерлер болушу мүмкүн.
Эссенциал тремор (ЭТ) – бул негизинен жогорку буттардын тремору менен мүнөздөлгөн прогрессивдүү, өнөкөт нейродегенеративдик оору, ал баш, үн байламталары жана төмөнкү буттар сыяктуу дененин башка бөлүктөрүнө да таасир этиши мүмкүн 1. ЭТнин клиникалык белгилерине кыймыл симптомдору гана эмес, ошондой эле ашказан-ичеги оорулары сыяктуу кээ бир кыймылдуу эмес белгилер да кирет 2. Эссенциал тремордун патологиялык жана физиологиялык мүнөздөмөлөрүн изилдөө үчүн көптөгөн изилдөөлөр жүргүзүлдү, бирок так патофизиологиялык механизмдер аныктала элек 3,4. Акыркы изилдөөлөр микробиота-ичеги-мээ огунун дисфункциясы нейродегенеративдик ооруларга алып келиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат жана ичеги микробиотасы менен нейродегенеративдик оорулардын ортосундагы потенциалдуу эки тараптуу байланыштын далилдери көбөйүүдө 5,6. Белгилей кетчү нерсе, бир клиникалык окуяда фекалдык микробиотаны трансплантациялоо бейтапта эссенциал треморду жана кыжырданган ичеги синдромун жакшырткан, бул ичеги микробиотасы менен эссенциал тремордун ортосундагы тыгыз байланышты көрсөтүшү мүмкүн. Мындан тышкары, биз ЭТ менен ооругандарда ичеги микробиотасында белгилүү бир өзгөрүүлөрдү да таптык, бул ЭТ8де ичеги дисбиозунун маанилүү ролун бекем колдойт.
Нейродегенеративдик оорулардагы ичеги дисбактериозуна келсек, Паркинсон эң кеңири изилденген5. Тең салмактуу эмес микробиота ичегинин өткөрүмдүүлүгүн жогорулатып, ичеги глиясын активдештирип, альфа-синуклеинопатияга алып келиши мүмкүн9,10,11. Паркинсон жана Паркинсон айрым бири-бирине дал келген мүнөздөмөлөргө ээ, мисалы, Паркинсон жана Паркинсон бейтаптарындагы тремордун окшош жыштыгы, бири-бирине дал келген тремор (ПДдагы типтүү тремор) жана постуралдык тремор (көбүнчө Паркинсон жана Паркинсон бейтаптарында кездешет), бул аларды айырмалоону кыйындатат. алгачкы этаптары 12. Ошондуктан, биз шашылыш түрдө Паркинсон жана Паркинсонду айырмалоо үчүн пайдалуу терезени ачышыбыз керек. Бул контекстте, ичеги дисбактериозунун өзгөчөлүгүн жана Паркинсондогу метаболиттик өзгөрүүлөрдү изилдөө жана алардын Паркинсондон айырмачылыктарын аныктоо Паркинсон жана Паркинсонду диагноздоо жана дифференциалдык диагноз коюу үчүн потенциалдуу биомаркерлерге айланышы мүмкүн.
Кыска чынжырлуу май кислоталары (КЧК) - бул тамак-аш буласынын ичегидеги бактериялык ачытуусунан пайда болгон негизги метаболиттер жана ичеги-мээ өз ара аракеттенүүсүндө маанилүү ролду ойнойт деп эсептелет13,14. КЧК жоон ичеги клеткалары тарабынан сиңирилип, порталдык веналык система аркылуу боорго жеткирилет, ал эми кээ бир КЧК системалык кан айланууга кирет. КЧК ичегинин тосмосунун бүтүндүгүн сактоого жана ичегинин былжыр челиндеги тубаса иммунитетти чыңдоого жергиликтүү таасирин тийгизет15. Алар ошондой эле тыгыз байланыш белокторун стимулдаштыруу жана G белоктору менен байланышкан рецепторлорду (GPCR) BBB16 аркылуу өтүү үчүн стимулдаштыруу аркылуу нейрондорду активдештирүү аркылуу кан-мээ тосмосуна (BBB) ​​узак мөөнөттүү таасирин тийгизет. Ацетат, пропионат жана бутират жоон ичегидеги эң көп кездешкен КЧК болуп саналат. Мурунку изилдөөлөр Паркинсон оорусу менен ооругандарда уксус, пропион жана май кислоталарынын заң деңгээлинин төмөндөгөнүн көрсөттү17. Бирок, ЭТ менен ооругандарда заңдагы КЧК деңгээли эч качан изилденген эмес.
Ошентип, биздин изилдөөбүз ЭТ менен ооруган бейтаптардагы фекалдык SCFAдагы белгилүү бир өзгөрүүлөрдү жана алардын Паркинсон оорусу менен ооруган бейтаптардан айырмачылыктарын аныктоого, фекалдык SCFAнын SCFA клиникалык симптомдору жана ичеги микробиотасы менен болгон байланышын баалоо, ошондой эле фекалдык үлгүлөрдүн потенциалдуу диагностикалык жана дифференциалдык диагностикалык мүмкүнчүлүктөрүн аныктоого багытталган. KZHK. Паркинсон оорусуна каршы дары-дармектер менен байланышкан чаташтыруучу факторлорду чечүү үчүн, биз ооруну көзөмөлдөө үчүн жаңы башталган Паркинсон оорусу бар бейтаптарды тандап алдык.
37 ET, 37 PD жана 35 HCтин демографиялык жана клиникалык мүнөздөмөлөрү 1-таблицада кыскача берилген. ET, PD жана HC жаш курагы, жынысы жана дене салмагынын индекси боюнча дал келтирилген. Үч топтун тамеки чегүү, спирт ичимдиктерин ичүү жана кофе менен чай ичүү боюнча да окшош катыштары болгон. PD тобунун Векснер баллы (P = 0,004) жана HAMD-17 баллы (P = 0,001) HC тобуна караганда жогору болгон, ал эми ET тобунун HAMA баллы (P = 0,011) жана HAMD-17 баллы (P = 0,011) HC тобуна караганда жогору болгон. ET тобунда оорунун жүрүшү PD тобуна караганда бир топ узак болгон (P<0,001).
Фекалдык пропион кислотасынын (P = 0,023), уксус кислотасынын (P = 0,039), май кислотасынын (P = 0,020), изовалериан кислотасынын (P = 0,045) жана изомай кислотасынын (P = 0,015) фекалдык деңгээлинде олуттуу айырмачылыктар болгон. Андан аркы пост-хок анализинде ЭТ тобундагы пропион кислотасынын (P = 0,023), май кислотасынын (P = 0,007) жана изомай кислотасынын (P = 0,040) деңгээли ГК тобундагыга караганда бир кыйла төмөн болгон. ЭТ менен ооругандарда изовалераттын (P = 0,014) жана изобутираттын (P = 0,005) деңгээли ПД менен ооругандарга караганда төмөн болгон. Мындан тышкары, фекалдык пропион кислотасынын (P = 0,013), уксус кислотасынын (P = 0,016) жана май кислотасынын (P = 0,041) деңгээли Паркинсон оорусу менен ооругандарда СС менен ооругандарга караганда төмөн болгон (1-сүрөт жана 1-кошумча таблица).
ag тиешелүүлүгүнө жараша пропион кислотасынын, уксус кислотасынын, май кислотасынын, изовалерик кислотасынын, валерик кислотасынын, капрой кислотасынын жана изомай кислотасынын тобун салыштырууну билдирет. Үч топтун ортосунда фекалдык пропион кислотасынын, уксус кислотасынын, май кислотасынын, изовалерик кислотасынын жана изомай кислотасынын деңгээлдеринде олуттуу айырмачылыктар болгон. ET эссенциалдык тремор, Паркинсон оорусу, дени сак ГКны көзөмөлдөө, SCFA. Олуттуу айырмачылыктар *P < 0,05 жана **P < 0,01 менен көрсөтүлгөн.
ЭТ тобу менен ПД тобунун ортосундагы оорунун жүрүшүндөгү айырмачылыкты эске алуу менен, биз андан ары салыштыруу үчүн ПДнын алгачкы этабы менен ооруган 33 бейтапты жана ЭТ менен ооруган 16 бейтапты (оорунун жүрүшү ≤3 жыл) текшердик (2-кошумча таблица). Жыйынтыктар көрсөткөндөй, ЭТнын фекалдык пропион кислотасынын курамы ГАга караганда бир кыйла төмөн болгон (P=0,015). Май кислотасы жана изомай кислотасы үчүн ЭТ менен ГКнын ортосундагы айырма олуттуу болгон эмес, бирок тенденция дагы эле байкалган (P = 0,082). ЭТ менен ооругандарда фекалдык изобутираттын деңгээли ПД менен ооругандарга салыштырмалуу бир кыйла төмөн болгон (P = 0,030). Изовалериан кислотасынын ЭТ менен ПДнын ортосундагы айырма олуттуу болгон эмес, бирок тенденция дагы эле сакталып калган (P = 0,084). Пропион кислотасы (P = 0,023), уксус кислотасы (P = 0,020) жана май кислотасы (P = 0,044) Паркинсон оорусу менен ооругандарда ГК менен ооругандарга караганда бир кыйла төмөн болгон. Бул жыйынтыктар (1-кошумча сүрөт) жалпысынан негизги жыйынтыктарга дал келет. Жалпы үлгү менен алгачкы пациенттердин кичи тобунун ортосундагы жыйынтыктардын айырмасы кичи топчодогу үлгүнүн көлөмүнүн кичине болушуна байланыштуу болушу мүмкүн, бул маалыматтардын статистикалык күчүн төмөндөтөт.
Андан кийин биз фекалдык SCFA деңгээли ET менен ооругандарды CU же PD менен ооругандардан айырмалай алабы же жокпу, изилдедик. ROC анализине ылайык, пропионат деңгээлинин AUC айырмасы 0,668ди түзгөн (95% CI: 0,538-0,797), бул ET менен ооругандарды HCден айырмалоого мүмкүндүк берген. ET жана GC менен ооругандарды AUC 0,685 (95% CI: 0,556–0,814) болгон бутират деңгээли боюнча айырмалоого болот. Изомай кислотасынын деңгээлиндеги айырмачылыктар ET менен ооругандарды AUC 0,655 (95% CI: 0,525–0,786) болгон HCден айырмалашы мүмкүн. Пропионаттын, бутираттын жана изобутираттын деңгээлдерин айкалыштырган учурда, сезгичтиги 74,3% жана спецификалуулугу 72,9% болгон жогорку AUC 0,751 (95% CI: 0,634–0,867) алынган (2a-сүрөт). ЭТ жана Паркинсон оорусу менен ооругандарды айырмалоо үчүн, изовалериан кислотасынын деңгээли үчүн AUC 0,700 (95% CI: 0,579–0,822) жана изомай кислотасынын деңгээли үчүн 0,718 (95% CI: 0,599–0,836) болгон. Изовалериан кислотасынын жана изомай кислотасынын деңгээлдеринин айкалышы жогорку AUC 0,743 (95% CI: 0,629–0,857), сезгичтиги 74,3% жана спецификалуулугу 62,9% болгон (2b-сүрөт). Мындан тышкары, биз Паркинсон оорусу менен ооругандардын заңындагы SCFA деңгээли контролдук топтукунан айырмаланарын изилдедик. ROC анализине ылайык, пропион кислотасынын деңгээлиндеги айырмачылыктарга негизделген Паркинсон оорусу менен ооругандарды аныктоо үчүн AUC 0,687 (95% CI: 0,559-0,814) болгон, сезгичтиги 68,6% жана спецификалуулугу 68,7%. Ацетат деңгээлиндеги айырмачылыктар Паркинсон оорусу менен ооругандарды AUC 0,674 (95% CI: 0,542–0,805) болгон HCден айырмалай алат. Паркинсон оорусу менен ооругандарды CUдан AUC 0,651 (95% CI: 0,515–0,787) болгон бутират деңгээли боюнча гана айырмалоого болот. Пропионатты, ацетаттын жана бутираттын деңгээлин айкалыштырганда, AUC 0,682 (95% CI: 0,553–0,811) алынган (2c-сүрөт).
Орус православ чиркөөсүнүн ET жана HCге карата басмырлоосу; b Орус православ чиркөөсүнүн ET жана PDге карата басмырлоосу; c Орус православ чиркөөсүнүн PD жана HCге карата басмырлоосу. ET эссенциалдык тремор, Паркинсон оорусу, дени сак HC көзөмөлү, SCFA.
ЭТ менен ооругандарда фекалдык изомай кислотасынын деңгээли FTM упайы менен терс корреляцияланган (r = -0.349, P = 0.034), ал эми фекалдык изомай кислотасынын деңгээли FTM упайы менен (r = -0.421, P = 0.001) жана TETRAS упайы менен терс корреляцияланган. (r = -0.382, P = 0.020). ЭТ жана ПД менен ооругандарда фекалдык пропионаттын деңгээли SCOPA-AUT упайы менен терс корреляцияланган (r = −0.236, P = 0.043) (3-сүрөт жана 3-кошумча таблица). ЭТ тобунда (P ≥ 0.161) да, ПД тобунда (P ≥ 0.246) да оорунун жүрүшү менен SCFA ортосунда эч кандай олуттуу корреляция болгон эмес (4-кошумча таблица). Паркинсон оорусу менен ооругандарда фекалдык капрой кислотасынын деңгээли MDS-UPDRS упайлары менен оң корреляцияланган (r = 0.335, P = 0.042). Бардык катышуучуларда фекалдык пропионат (r = −0.230, P = 0.016) жана ацетат (r = −0.210, P = 0.029) деңгээли Векснер упайлары менен терс корреляцияланган (3-сүрөт жана 3-кошумча таблица).
Фекалдык изомай кислотасынын деңгээли FTM упайлары менен, изомай кислотасы FTM жана TETRAS упайлары менен, пропион кислотасы SCOPA-AUT упайлары менен, капрон кислотасы MDS-UPDRS упайлары менен оң, ал эми пропион кислотасы FTM жана TETRAS упайлары менен терс корреляцияланган. TETRAS жана уксус кислотасы Векснер упайлары менен терс корреляцияланган. MDS-UPDRS Ассоциациясы тарабынан каржыланган Бирдиктүү Паркинсон оорусун баалоо шкаласы, Мини-психикалык абалды текшерүү MMSE, Гамильтон депрессиясын баалоо шкаласы HAMD-17, 17 пункт, Гамильтон тынчсызданууну баалоо шкаласы HAMA, HY Hoehn жана Yahr стадиялары, SCFA, SCOPA – AUT Паркинсон оорусунун вегетативдик симптомдорунун натыйжа шкаласы, FTM Fana-Tolosa-Marin клиникалык треморду баалоо шкаласы, TETRAS изилдөө тобунун (TRG) маанилүү треморду баалоо шкаласы. Олуттуу айырмачылыктар *P < 0,05 жана **P < 0,01 менен көрсөтүлгөн.
Биз LEfSE анализин колдонуу менен ичеги микробиотанын дискриминациялык мүнөзүн андан ары изилдеп, андан ары талдоо үчүн уруулардын салыштырмалуу көптүгүнүн маалыматтар деңгээлин тандап алдык. ET менен HC жана ET менен PD ортосунда салыштыруулар жүргүзүлдү. Андан кийин эки салыштыруу тобунда ичеги микробиотанын жана фекалдык SCFA деңгээлдеринин салыштырмалуу көптүгү боюнча Спирмен корреляциялык анализи жүргүзүлдү.
ET жана CA анализинде Faecalibacterium (май кислотасы менен корреляцияланган, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (май кислотасы менен корреляцияланган, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (пропион кислотасы менен корреляцияланган, r = 0.327) болгон. , P = 0.005; май кислотасы менен корреляцияланган, r = 0.374, P = 0.001; изомай кислотасы менен корреляцияланат, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (пропион кислотасы менен корреляцияланат, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (пропионат менен корреляцияланат, r = 0.249, P = 0.035) жана Candidatus Arthromitus (изомай кислотасы менен корреляцияланат, r = 0.302, P = 0.010) ETде азайгандыгы жана фекалдык SCFA деңгээли менен оң корреляциялангандыгы аныкталган. Бирок, Stenotropomonasтын саны ETде көбөйүп, фекалдык изобутират деңгээли менен терс корреляцияланган (r = -0.250, P = 0.034). FDRди тууралагандан кийин, Faecalibacterium, Catenibacter жана SCFA ортосундагы корреляциялар гана олуттуу бойдон калган (P ≤ 0.045) (4-сүрөт жана 5-кошумча таблица).
ЭТ жана ГКнын корреляциялык анализи. FDR тууралангандан кийин, ЭТда Faecalibacterium (бутират менен оң байланышкан) жана Streptobacterium (пропионат, бутират жана изобутират менен оң байланышкан) көптүгү азайып, фекалдык SCFA деңгээли менен оң байланышканы аныкталган. b ЭТ жана PD корреляциялык анализи. FDR тууралангандан кийин эч кандай олуттуу байланыштар табылган жок. ЭТнын эссенциалдык тремору, Паркинсон оорусу, дени сак ГКны көзөмөлдөө, SCFA. Олуттуу айырмачылыктар *P < 0,05 жана **P < 0,01 менен көрсөтүлгөн.
ЭТ менен ПДны салыштырганда, Clostridium trichophytonдун ЭТде көбөйгөнү жана фекалдык изовалериан кислотасы (r = -0.238, P = 0.041) жана изомай кислотасы (r = -0.257, P = 0.027) менен корреляцияланганы аныкталган. FDR тууралангандан кийин, экөө тең маанилүү бойдон калган (P≥0.295) (4-сүрөт жана 5-кошумча таблица).
Бул изилдөө фекалдык SCFA деңгээлин изилдеп, аларды ET менен ооругандарда ичеги микробиотасында өзгөрүүлөр жана симптомдордун оордугу менен CU жана PD менен ооругандарга салыштырмалуу байланыштырган комплекстүү изилдөө болуп саналат. Биз фекалдык SCFA деңгээли ET менен ооругандарда төмөндөгөнүн жана клиникалык оордук жана ичеги микробиотасында спецификалык өзгөрүүлөр менен байланыштуу экенин аныктадык. Заңдагы кыска чынжырлуу май кислоталарынын (SCFA) топтолгон деңгээли ETти GC жана PDден айырмалайт.
ГК менен ооругандарга салыштырмалуу, ЭТ менен ооругандарда пропиондук, майлуу жана изомайлуу кислоталардын фекалдык деңгээли төмөн. Пропиондук, майлуу жана изомайлуу кислоталардын айкалышы ЭТ менен ГКны AUC 0,751 (95% CI: 0,634–0,867), сезгичтиги 74,3% жана спецификасы 72,9% менен айырмалай алат, бул алардын ЭТ үчүн диагностикалык биомаркерлер катары потенциалдуу ролду ойноорун көрсөтөт. Андан аркы талдоо фекалдык пропион кислотасынын деңгээли Векснер упайы жана SCOPA-AUT упайы менен терс корреляцияланганын көрсөттү. Фекалдык изомайлуу кислотанын деңгээли FTM упайлары менен тескери корреляцияланган. Башка жагынан алганда, ЭТдеги бутират деңгээлинин төмөндөшү SCFA өндүрүүчү микробиотанын, Faecalibacterium жана Categorybacterдин азайышы менен байланыштуу болгон. Мындан тышкары, ЭТдеги катенибактерлердин азайышы фекалдык пропиондук жана изомайлуу кислоталардын деңгээлинин төмөндөшү менен да байланыштуу болгон.
Жоон ичегиде өндүрүлгөн SCFAлардын көпчүлүгү колоноциттер тарабынан негизинен H+-көз каранды же натрийге көз каранды монокарбоксилат ташуучулары аркылуу кабыл алынат. Сіңирилген кыска чынжырлуу май кислоталары колоноциттер үчүн энергия булагы катары колдонулат, ал эми колоноциттерде метаболизденбегендер порталдык кан айланууга ташылат 18. SCFAлар ичегинин моторикасына таасир этип, ичегинин тосмо функциясын күчөтүп, кожоюндун метаболизмине жана иммунитетине таасир эте алат19. Буга чейин бутираттын, ацетаттын жана пропионаттын заңдагы концентрациясы HCs17ге салыштырмалуу Паркинсон оорусу менен ооругандарда азайганы аныкталган, бул биздин жыйынтыктарга дал келет. Биздин изилдөө ЭТ менен ооругандарда SCFAнын азайганын көрсөттү, бирок ЭТ патологиясындагы SCFAнын ролу жөнүндө аз маалымат бар. Бутират жана пропионат GPCRлерге байланышып, MAPK жана NF-κB20 сигнализациясы сыяктуу GPCRге көз каранды сигнализацияга таасир эте алат. Ичеги-мээ огунун негизги концепциясы, ичеги микробдору тарабынан бөлүнүп чыккан SCFAлар кожоюндун сигнализациясына таасир этип, ошону менен ичеги жана мээнин иштешине таасир эте алат. Бутират жана пропионат гистон деацетилазасынын (HDAC) активдүүлүгүнө күчтүү ингибирлөөчү таасир этет21 жана бутират транскрипция факторлору үчүн лиганд катары да иштей алгандыктан, алар кожоюндун метаболизмине, дифференциациясына жана пролиферациясына кеңири таасир этет, бул негизинен генди жөнгө салууга тийгизген таасиринен улам22. SCFA жана нейродегенеративдик оорулардан алынган далилдерге таянып, бутират PD23,24,25 бузулган HDAC активдүүлүгүн оңдоо жөндөмүнөн улам терапиялык талапкер деп эсептелет, бул PD23,24,25 дофаминергиялык нейрондун өлүмүнө алып келиши мүмкүн. Жаныбарларды изилдөө ошондой эле май кислотасынын PD моделдеринде дофаминергиялык нейрондун дегенерациясынын алдын алуу жана кыймыл бузулууларын жакшыртуу жөндөмүн көрсөттү26,27. Пропион кислотасы сезгенүү реакцияларын чектеп, BBB28,29 бүтүндүгүн коргой тургандыгы аныкталган. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, пропион кислотасы PD моделдеринде ротенондун уулуулугуна жооп катары дофаминергиялык нейрондордун жашоосун жакшыртат30 жана пропион кислотасын оозеки кабыл алуу PD менен ооруган чычкандарда дофаминергиялык нейрондун жоголушун жана кыймыл жетишсиздигин калыбына келтирет31. Изомай кислотасынын функциясы жөнүндө аз маалымат белгилүү. Бирок, жакында жүргүзүлгөн бир изилдөөдө B. ovale менен чычкандардын колонизациясы ичегинин SCFA курамын (ацетат, пропионат, изобутират жана изовалератат кошо алганда) жана ичегинин GABA концентрациясын жогорулаткандыгы аныкталды, бул ичеги микробиотасы менен ичеги SCFA концентрациясынын ортосунда байланыш түзүлгөнүн баса белгилейт32. ET үчүн мээчедеги анормалдуу патологиялык өзгөрүүлөргө Пуркинье клеткаларынын аксондорундагы жана дендриттериндеги өзгөрүүлөр, Пуркинье клеткаларынын жылышы жана жоголушу, себет клеткаларынын аксондорундагы өзгөрүүлөр жана Пуркинье клеткаларынын ядролоруна өйдө көтөрүлүүчү була байланыштарынын аномалиялары кирет3,4,33, бул мээчеден GABAergic өндүрүшүнүн төмөндөшүнө алып келет3,4,33. SCFAлар Пуркинье клеткаларынын нейродегенерациясы жана мээче GABA өндүрүшүнүн төмөндөшү менен байланыштуубу же жокпу, азырынча белгисиз. Биздин жыйынтыктар SCFA менен ETтин ортосундагы тыгыз байланышты көрсөтүп турат; бирок, кесилиш изилдөө дизайны SCFA менен ET оорусунун процессинин ортосундагы себептик байланыш жөнүндө эч кандай тыянак чыгарууга мүмкүндүк бербейт. Андан ары узак мөөнөттүү байкоо жүргүзүү изилдөөлөрү, анын ичинде фекалдык SCFAлардын сериялык өлчөөлөрү, ошондой эле механизмдерди изилдөөчү жаныбарларды изилдөө зарыл.
SCFAлар жоон ичегидеги жылмакай булчуңдардын жыйрылышын стимулдайт деп эсептелет34. SCFAнын жетишсиздиги ич катуунун симптомдорун күчөтөт, ал эми SCFA менен кошумча тамактануу PD35 ич катуунун симптомдорун жакшыртышы мүмкүн. Биздин жыйынтыктар ошондой эле ET менен ооругандарда заңдагы SCFAнын азайышы менен ич катуунун көбөйүшү жана вегетативдик дисфункциянын ортосундагы олуттуу байланышты көрсөтөт. Бир клиникалык окуяда микробиотаны трансплантациялоо 7-бейтапта эссенциалдык треморду жана ичеги дүүлүгүү синдромун жакшырткандыгы аныкталган, бул ичеги микробиотасы менен ETтин ортосундагы тыгыз байланышты дагы көрсөтүп турат. Ошондуктан, биз заңдагы SCFA/микробиотанын кожоюндун ичегинин кыймылдуулугуна жана вегетативдик нерв системасынын функциясына таасир этиши мүмкүн деп эсептейбиз.
Изилдөөдө ETдеги фекалдык SCFA деңгээлинин төмөндөшү Faecalibacterium (бутират менен байланышкан) жана Streptobacterium (пропионат, бутират жана изобутират менен байланышкан) көптүгүнүн азайышы менен байланыштуу экени аныкталган. FDR коррекциясынан кийин бул байланыш маанилүү бойдон калууда. Faecalibacterium жана Streptobacterium SCFA өндүрүүчү микроорганизмдер. Faecalibacterium бутират өндүрүүчү микроорганизм экени белгилүү36, ал эми Catenibacter ачытуусунун негизги продуктулары ацетат, бутират жана сүт кислотасы37. Faecalibacterium ET жана HC топторунун 100%ында аныкталган; ET тобунун орточо салыштырмалуу көптүгү 2,06% жана HC тобунуку 3,28% болгон (LDA 3,870). Категориядагы бактерия HC тобунун 21,6%ында (8/37) жана ET тобунун 1 гана үлгүсүндө (1/35) аныкталган. ЭТде стрептобактериялардын азайышы жана аныкталбашы оорунун патогендүүлүгү менен корреляцияны да көрсөтүшү мүмкүн. HC тобундагы Catenibacter түрлөрүнүн орточо салыштырмалуу саны 0,07% түзгөн (LDA 2.129). Мындан тышкары, сүт кислотасы бактериялары фекалдык бутираттын өзгөрүшү менен байланышкан (FDR тууралангандан кийин P=0,016, P=0,096), ал эми артритке талапкер изобутираттын өзгөрүшү менен байланышкан (FDR тууралангандан кийин P=0,016, P=0,072). FDR коррекциясынан кийин корреляция тенденциясы гана калат, бул статистикалык жактан маанилүү эмес. Лактобактериялар ошондой эле SCFA (уксус кислотасы, пропион кислотасы, изомай кислотасы, май кислотасы) өндүрүүчүлөрү экени белгилүү 38 жана Candidatus Arthromitus - T жардамчы 17 (Th17) клеткаларынын дифференциациясынын спецификалык индуктору, Th1/2 жана Tregs иммундук баланс менен байланышкан /Th1739. . Жакында жүргүзүлгөн бир изилдөө фекалдык псевдоартриттин жогорку деңгээли жоон ичеги сезгенүүсүнө, ичеги тосмосунун дисфункциясына жана системалуу сезгенүүгө алып келиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат 40. Clostridium trichophyton PDге салыштырмалуу ETде көбөйгөн. Clostridium trichoidesтин көптүгү изовалериан кислотасы жана изомай кислотасы менен терс корреляцияланганы аныкталган. FDR тууралангандан кийин, экөө тең олуттуу бойдон калган (P≥0.295). Clostridium pilosum - сезгенүү менен байланышкан жана ичеги тосмосунун дисфункциясына салым кошушу мүмкүн болгон бактерия 41. Биздин мурунку изилдөөбүз ET8 менен ооругандардын ичеги микробиотасында өзгөрүүлөр жөнүндө кабарлаган. Бул жерде биз ошондой эле ETдеги SCFAлардын өзгөрүүлөрүн билдирип, ичеги дисбиозу менен SCFAлардын өзгөрүүлөрүнүн ортосундагы байланышты аныктайбыз. SCFA деңгээлинин төмөндөшү ичеги дисбиозу жана ETдеги тремордун оордугу менен тыгыз байланышта. Биздин жыйынтыктар ичеги-мээ огу ETтин патогенезинде маанилүү ролду ойношу мүмкүн экенин көрсөтүп турат, бирок жаныбарлардын моделдеринде андан ары изилдөөлөр талап кылынат.
Паркинсон оорусу менен ооругандарга салыштырмалуу, ЭТ менен ооругандардын заңында изовалериан жана изомай кислоталарынын деңгээли төмөн. Изовалериан кислотасы менен изомай кислотасынын айкалышы Паркинсон оорусунда ЭТны AUC 0,743 (95% CI: 0,629–0,857), сезгичтиги 74,3% жана спецификалуулугу 62,9% менен аныктады, бул алардын ЭТны дифференциалдык диагноздоодо биомаркерлер катары потенциалдуу ролун көрсөтүп турат. Фекалдык изовалериан кислотасынын деңгээли FTM жана TETRAS упайлары менен тескери корреляцияланган. Фекалдык изомай кислотасынын деңгээли FTM упайлары менен тескери корреляцияланган. Изобалериан кислотасынын деңгээлинин төмөндөшү катобактериялардын санынын азайышы менен байланыштуу болгон. Изовалериан кислотасынын жана изомай кислотасынын функциялары жөнүндө аз маалымат белгилүү. Мурунку изилдөө көрсөткөндөй, Bacteroides ovale менен чычкандарды колонизациялоо ичегинин SCFA курамын (ацетат, пропионат, изобутират жана изовалератат кошо алганда) жана ичегинин GABA концентрациясын жогорулаткан, бул микробиоталар менен ичегинин SCFA/нейротрансмиттер концентрацияларынын ортосундагы ичегинин байланышын баса белгилейт32. Кызыктуусу, байкалган изомай кислотасынын деңгээли PD жана HC топторунун ортосунда окшош болгон, бирок ET жана PD (же HC) топторунун ортосунда айырмаланган. Изомай кислотасы AUC 0,718 (95% CI: 0,599–0,836) менен ET жана PDди айырмалай алган жана AUC 0,655 (95% CI: 0,525–0,786) менен ET жана NCди аныктай алган. Мындан тышкары, изомай кислотасынын деңгээли тремордун оордугу менен корреляцияланат, бул анын ET менен байланышын андан ары күчөтөт. Ичүүчү изомай кислотасы ET менен ооругандарда тремордун оордугун азайта алабы деген суроо андан ары изилдөөгө татыктуу.
Ошентип, ЭТ менен ооругандарда фекалдык SCFA курамы азаят жана ЭТнын клиникалык оордугу жана ичеги микробиотасындагы спецификалык өзгөрүүлөр менен байланыштуу. Фекалдык пропионат, бутират жана изобутират ЭТнын диагностикалык биомаркерлери болушу мүмкүн, ал эми изобутират жана изовалератат ЭТнын дифференциалдык диагностикалык биомаркерлери болушу мүмкүн. Фекалдык изобутираттын өзгөрүүлөрү башка SCFAлардагы өзгөрүүлөргө караганда ЭТ үчүн спецификалык болушу мүмкүн.
Биздин изилдөөнүн бир нече чектөөлөрү бар. Биринчиден, тамактануу режимдери жана тамак-ашка болгон артыкчылыктар микробиотанын экспрессиясына таасир этиши мүмкүн, ар кандай популяцияларда изилдөөнүн кеңири үлгүлөрүн колдонуу керек жана келечектеги изилдөөлөр тамак-аш жыштыгына байланыштуу анкеталарды камтыган комплекстүү жана системалуу тамактануу сурамжылоолорун киргизиши керек. Экинчиден, кесилиш изилдөөнүн дизайны SCFA менен ETтин өнүгүшүнүн ортосундагы себептик байланыш жөнүндө кандайдыр бир тыянактарды жокко чыгарат. Фекалдык SCFAларды сериялык өлчөө менен андан ары узак мөөнөттүү байкоо жүргүзүү керек. Үчүнчүдөн, фекалдык SCFA деңгээлинин диагностикалык жана дифференциалдык диагностикалык мүмкүнчүлүктөрү ET, HC жана PDден көз карандысыз үлгүлөрдү колдонуу менен текшерилиши керек. Келечекте көбүрөөк көз карандысыз фекалдык үлгүлөр текшерилиши керек. Акырында, биздин когортадагы PD менен ооругандардын оорусу ET менен ооругандарга караганда бир топ кыска болгон. Биз негизинен ET, PD жана HCди жаш курагы, жынысы жана дене салмагынын индекси боюнча дал келтирдик. ET тобу менен PD тобунун ортосундагы оорунун жүрүшүндөгү айырмачылыкты эске алып, биз андан ары салыштыруу үчүн эрте PD менен ооруган 33 бейтапты жана ET менен ооруган 16 бейтапты (оорунун узактыгы ≤3 жыл) изилдедик. SCFAдагы топтордун ортосундагы айырмачылыктар жалпысынан биздин баштапкы маалыматтарыбызга дал келген. Мындан тышкары, биз оорунун узактыгы менен SCFAнын өзгөрүүлөрүнүн ортосунда эч кандай байланыш тапкан жокпуз. Бирок, келечекте чоңураак үлгүдө валидацияны аяктоо үчүн оорунун узактыгы кыскараак болгон алгачкы этапта Паркинсон жана ЭТ менен ооруган бейтаптарды тартуу жакшы болмок.
Изилдөө протоколу Шанхай Цзяо Тун университетинин медицина мектебине караштуу Руйцзин ооруканасынын этика комитети тарабынан бекитилген (RHEC2018-243). Бардык катышуучулардан жазуу жүзүндөгү макулдук алынган.
2019-жылдын январынан 2022-жылдын декабрына чейин бул изилдөөгө Шанхай Цзяо Тун университетинин медицина мектебине караштуу Руйцзин ооруканасынын Кыймыл бузулуу борборунун клиникасынан 109 субъект (37 ET, 37 PD жана 35 HC) катышкан. Критерийлер: (1) жашы 25–85 жаш, (2) ET менен ооругандарга MDS жумушчу тобунун критерийлерине 42 жана PD MDS критерийлерине 43 ылайык диагноз коюлган, (3) бардык бейтаптар өткөөлгө үлгүлөрдү чогултуудан мурун PDге каршы дарыларды ичкен эмес. (4) ET тобу заң үлгүлөрүн чогултуудан мурун β-блокаторлорду гана же эч кандай тиешелүү дарыларды ичкен. Жашына, жынысына жана дене салмагынын индексине (ДМИ) дал келген HCлер да тандалып алынган. Изилдөөдөн чыгаруу критерийлери төмөнкүлөр болгон: (1) вегетариандар, (2) туура эмес тамактануу, (3) ашказан-ичеги трактынын өнөкөт оорулары (анын ичинде сезгенүү ичеги оорусу, ашказан же он эки эли ичегинин жарасы), (4) оор өнөкөт оорулар (анын ичинде залалдуу шишиктер), жүрөк жетишсиздиги, бөйрөк жетишсиздиги, гематологиялык оорулар) (5) Ашказан-ичегиге жасалган ири операциянын тарыхы, (6) Йогуртту өнөкөт же үзгүлтүксүз колдонуу, (7) 1 ай бою кандайдыр бир пробиотиктерди же антибиотиктерди колдонуу, (8) Кортикостероиддерди, протон насосунун ингибиторлорун, статиндерди, метформинди, иммуносупрессанттарды же ракка каршы дарыларды өнөкөт колдонуу жана (9) клиникалык сыноолорго тоскоол болгон оор когнитивдик бузулуу.
Бардык катышуучулар дене салмагынын индексин (ДСИ) эсептөө үчүн медициналык тарыхы, салмагы жана бою жөнүндө маалымат беришти жана неврологиялык текшерүүдөн жана клиникалык баалоодон өтүштү, мисалы, Гамильтон тынчсыздануу рейтингинин шкаласы (HAMA) 44, Гамильтон депрессия рейтингинин шкаласы-17 (HAMD-17) 45. депрессия, ич катуунун оордугу Векснер ич катуу шкаласы 46 жана Бристоль заң шкаласы 47 колдонулуп, когнитивдик көрсөткүчтөр Мини-психикалык абалды текшерүү (MMSE) 48 колдонулуп бааланды. Паркинсон оорусунун вегетативдик симптомдорун баалоо шкаласы (SCOPA-AUT) 49 ЭТ жана Паркинсон оорусу менен ооруган бейтаптардагы вегетативдик дисфункцияны изилдеген. Фан-Толос-Марин клиникалык тремор рейтингинин шкаласы (FTM) жана Маанилүү тремор рейтингинин шкаласы (TETRAS) 50 ЭТ менен ооруган бейтаптарда тремор изилдөө тобу (TRG) 50 текшерилген; Бириккен Паркинсон оорусу ассоциациясы тарабынан каржыланган Кинсон оорусунун рейтингинин шкаласы (MDS-UPDRS) 51 версиясы жана Хоэн менен Яр (HY) 52 даражасы текшерилген.
Ар бир катышуучудан эртең менен заң чогултуучу идиш менен заң үлгүсүн алуу суралган. Контейнерлерди музга салып, иштетүүдөн мурун -80°C температурада сактаңыз. SCFA анализи Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd компаниясынын кадимки иш-аракеттерине ылайык жүргүзүлдү. Ар бир катышуучудан 400 мг жаңы заң үлгүлөрү чогултулуп, майдалангандан жана алдын ала ультраүн менен иштетүүдөн кийин SCFAларды колдонуу менен талданды. Заңдагы тандалган SCFAлар газ хроматографиясы-массалык спектрометрия (GC-MS) жана суюк хроматография-тандемдик MS (LC-MS/MS) колдонуу менен талданды.
ДНК 200 мг үлгүлөрдөн өндүрүүчүнүн көрсөтмөлөрүнө ылайык QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Хильден, Германия) аркылуу алынган. Микробдук курам заңдан бөлүнүп алынган ДНКдагы 16 S рРНК генин V3-V4 аймагын күчөтүү менен секвенирлөө жолу менен аныкталган. ДНКны үлгүнү 1,2% агароза гелинде иштетүү менен текшериңиз. 16S рРНК генинин полимераз чынжыр реакциясы (ПЧР) менен күчөтүлүшү универсалдуу бактериялык праймерлерди (357 F жана 806 R) жана Novaseq платформасында курулган эки баскычтуу ампликон китепканасын колдонуу менен жүргүзүлдү.
Үзгүлтүксүз өзгөрмөлөр орточо ± стандарттык четтөө катары, ал эми категориялык өзгөрмөлөр сандар жана пайыздар катары көрсөтүлөт. Дисперсиялардын бир тектүүлүгүн текшерүү үчүн биз Левендин тестин колдондук. Эгерде өзгөрмөлөр нормалдуу бөлүштүрүлгөн болсо, салыштыруулар эки тараптуу t-тесттерди же дисперсияны талдоону (ANOVA) жана нормалдуулук же гомоскедастикалык божомолдор бузулган болсо, параметрдик эмес Манн-Уитни U тесттерин колдонуу менен жүргүзүлдү. Моделдин диагностикалык көрсөткүчтөрүн сандык жактан баалоо жана SCFAнын ET менен ооругандарды HC же PD менен ооругандардан айырмалоо жөндөмүн изилдөө үчүн биз кабыл алуучу иштөө мүнөздөмөсүнүн (ROC) ийри сызыгынын (AUC) астындагы аянтты колдондук. SCFA менен клиникалык оордуктун ортосундагы байланышты изилдөө үчүн биз Спирман корреляциялык анализин колдондук. Статистикалык анализ SPSS программалык камсыздоосун (22.0 версиясы; SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс) колдонуу менен маанилүүлүк деңгээли (P маанисин жана FDR-Pди кошкондо) 0,05ке (эки тараптуу) коюлганда жүргүзүлдү.
16 S ырааттуулуктары Trimmomatic (0.35 версиясы), Flash (1.2.11 версиясы), UPARSE (v8.1.1756 версиясы), mothur (1.33.3 версиясы) жана R (3.6.3 версиясы) программалык камсыздоосунун айкалышын колдонуу менен талданды. Чийки 16S рРНК ген маалыматтары UPARSE аркылуу иштетилип, 97% окшоштукка ээ болгон оперативдик таксономиялык бирдиктерди (OTU) түздү. Таксономиялар Silva 128ди шилтеме маалымат базасы катары колдонуу менен көрсөтүлгөн. Андан ары талдоо үчүн салыштырмалуу молчулуктун жалпы деңгээлиндеги маалыматтар тандалып алынган. Сызыктуу дискриминанттык анализдин (LDA) эффект өлчөмүн талдоо (LEfSE) α босогосу 0.05 жана эффект өлчөмүнүн босогосу 2.0 болгон топтордун (ET vs. HC, ET vs. PD) ортосундагы салыштыруулар үчүн колдонулган. LEfSE анализи менен аныкталган дискриминанттык уруулар андан ары SCFAнын Спирман корреляциясын талдоо үчүн колдонулган.
Изилдөөнүн дизайны жөнүндө көбүрөөк маалымат алуу үчүн, ушул макалага байланыштуу Табигый изилдөө отчетунун кыскача мазмунун караңыз.
16S чийки секвенирлөө маалыматтары Улуттук биотехнологиялык маалымат борборунун (NCBI) BioProject маалымат базасында (SRP438900: PRJNA974928) сакталат, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&o. =acc_s% 3Aa. Башка тиешелүү маалыматтар, мисалы, илимий кызматташуу жана толук изилдөө долбоорлору менен академиялык алмашуу сыяктуу, тиешелүү авторго акылга сыярлык суроо-талап боюнча жеткиликтүү. Биздин макулдугубузсуз маалыматтарды үчүнчү жактарга өткөрүп берүүгө жол берилбейт.
Ачык булак коду Trimmomatic (0.35 версиясы), Flash (1.2.11 версиясы), UPARSE (v8.1.1756 версиясы), mothur (1.33.3 версиясы) жана R (3.6.3 версиясы) айкалышы менен гана, демейки жөндөөлөрдү же "Метод" бөлүмүн колдонуу менен гана. Кошумча тактоочу маалымат тиешелүү авторго акылга сыярлык суроо-талап боюнча берилиши мүмкүн.
Прадип С жана Механна Р. Гиперкинетикалык кыймыл бузулууларындагы жана атаксиядагы ашказан-ичеги оорулары. Паркинсон оорусу менен байланышкан. баш аламандык. 90, 125–133 (2021).
Луис, ЭД жана Фауст, ПЛ Эссенциалдык тремордун патологиясы: нейродегенерация жана нейрондук байланыштардын кайра түзүлүшү. Улуттук Пастор Нирол. 16, 69–83 (2020).
Жиронелл, А. Эссенциалдык тремор Габа дисфункциясынын негизги бузулушубу? Ооба. эл аралык. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Догра Н., Мани Р.Ж. жана Катара Д.П. Ичеги-мээ огу: Паркинсон оорусунда сигнал берүүнүн эки режими. Клеткалык молекулалар. Нейробиология. 42, 315–332 (2022).
Куигли, EMM. Микробиота-мээ-ичеги огу жана нейродегенеративдик оорулар. учурдагы. Неллора. Нейробиология. Отчеттор 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR жана He, XX Фекалдык микробиотаны трансплантациялоо бир эле учурда бейтаптарда эссенциал треморду жана кыжырданган ичеги синдромун жакшыртат. Гериатриялык психология 20, 796–798 (2020).
Чжан П. жана башкалар. Эссенциал тремордогу ичеги микробиотасында байкалган өзгөчө өзгөрүүлөр жана алардын Паркинсон оорусунан айырмаланышы. NPJ Паркинсон оорусу. 8, 98 (2022).
Луо С, Чжу Х, Чжан Ж жана Ван Д. Нейрон-глиалдык-эпителий бирдиктерин жөнгө салууда микробиотанын маанилүү ролу. Инфекцияларга туруктуулук. 14, 5613–5628 (2021).
Эмин А. жана башкалар. Паркинсон оорусунун прогрессивдүү түрүндөгү он эки эли ичегинин альфа-синуклеининин жана ичеги глиозунун патологиясы. кыймылдоо. башаламандык. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Скорванек М. жана башкалар. Альфа-синуклеин 5G4кө каршы антителолор жоон ичегинин былжыр челиндеги Паркинсон оорусунун ачык жана продромалдык формаларын аныктайт. кыймылдоо. башаламандык. 33, 1366–1368 (2018).
Алгарни М жана Фасано А. Эссенциалдык тремордун жана Паркинсон оорусунун дал келиши. Паркинсон оорусу менен байланышкан. баш аламандык. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR ж.б. Ичеги микробиотасы Паркинсон оорусунун моделдеринде кыймыл жетишсиздигин жана нейросезгенүүнү модуляциялайт. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Унгер, ММ жана башкалар. Кыска чынжырлуу май кислоталары жана ичеги микробиотасы Паркинсон оорусу менен ооруган бейтаптар менен курактары дал келген контролдук топтун ортосунда айырмаланат. Паркинсон оорусу менен байланышкан. башаламандык. 32, 66–72 (2016).
Бличер Э., Леви М., Татировский Э. жана Элинав Э. Кожоюндун иммундук интерфейсиндеги микробиома тарабынан жөнгө салынуучу метаболиттер. Иммунология журналы. 198, 572–580 (2017).